Czym jest zespół Cushinga u psów?

Jeśli przeprowadzasz badania w kierunku jakiejkolwiek choroby, najlepiej wybrać badanie, które będzie cechowało się zarówno wysoką swoistością, jak i czułością. W praktyce, badanie z wysoką czułością pozwala wykryć chore zwierzęta, jednocześnie dając niewiele wyników fałszywie ujemnych. Badanie z wysoką swoistością daje wynik pozytywny u zwierząt, które rzeczywiście są chore, dlatego pojawia się niewiele wyników fałszywie dodatnich.

Jednakże nie istnieje test w kierunku zespołu Cushinga posiadający jednocześnie wysoką czułość i swoistość - wszelkie stanowią kompromis pomiędzy tymi dwoma cechami. To oznacza, że badania, które mamy możliwość wykonać przy podejrzeniu hiperkortyzolizmu u psów, muszą zostać użyte w połączeniu, aby mieć pewność postawionego rozpoznania.

(Uwaga – podane poniżej wartości procentowe czułości i swoistości powinny być traktowane jako przybliżone i są reprezentatywne dla wielu badań naukowych w tym temacie. Autor odnosi się do badania Bennaim et al., 2019, w celu uzyskania dalszych informacji).

Test stymulacji ACTH (ACTHST):

Wysoka swoistość (90%), umiarkowana czułość (85% PDH, 50% ADH).

Wyniki fałszywie dodatnie są rzadziej spotykane. Wyniki fałszywie ujemne są częściej spotykane. 

Test hamowania niską dawką deksametazonu (LDDST):

Umiarkowana swoistość (70%), wysoka czułość (95%).

Wyniki fałszywie dodatnie są częściej spotykane. Wyniki fałszywie ujemne są rzadziej spotykane.

Stosunek kortyzolu do kreatyniny w moczu (UCCR):

Słaba swoistość (20%), wysoka czułość (97%).

Wyniki fałszywie dodatnie są częste. Wyniki fałszywie ujemne są rzadko spotykane.

Gdy interpretujesz którekolwiek z tych badań, warto wziąć pod uwagę wartość predykcyjną dodatnią i ujemną. Wartość predykcyjna dodatnia (PPV) to odsetek psów z wynikiem dodatnim, które faktycznie mają Cushinga. Wartość predykcyjna ujemna (NPV) to odsetek psów z wynikiem ujemnym, które rzeczywiście nie są chore.

Wartości predykcyjne dodatnie i ujemne biorą pod uwagę zarówno badanie, jak i populację badaną. Jeśli zastosujesz badanie w dwóch populacjach z różną prewalencją choroby, wartości predykcyjne będą różne. W związku z tym PPV i NPV będą się różnić w zależności od częstotliwości wykonywania testów.

• Gdybyśmy badali niemal każdego pacjenta, którego spotykamy (populacja o niskiej prewalencji - 5%)

W tym scenariuszu, jeśli zastosujemy LDDST, możemy być 100% pewni, że wynik ujemny jest prawdziwie ujemny. Jednakże, tylko 16% z uzyskanych wyników dodatnich faktycznie będzie oznaczało zespół Cushinga.

• Gdybyśmy byli bardziej krytyczni z pacjentami, których poddajemy badaniu (populacja o wysokiej prewalencji - 90%)

W tym scenariuszu, jeśli zastosujemy LDDST, 62% wyników ujemnych będzie prawdziwie ujemnych a 97% wyników dodatnich będzie oznaczało zespół Cushinga.

Wniosek

W konsensusie ACVIM z 2012 r. (Behrend et al., 2013) uznano test hamowania niską dawką deksametazonu (LDDST) jako przesiewowy test z wyboru w zespole Cushinga, chyba że podejrzewa się postać jatrogenną. Ze względu na niższą czułość testu stymulacji ACTH, jego użyteczność diagnostyczna, jako testu przesiewowego w kierunku spontanicznie występującego zespołu Cushinga, jest mniejsza niż LDDST.

Jednakże, przy wyborze badania ważne jest także wzięcie pod uwagę innych czynników jak: dostępność, koszt czy choroby współistniejące u pacjenta. Równie ważne jest poprawienie potencjalnego wyniku badania poprzez zapewnienie wysokiego wskaźnika podejrzenia choroby przed wykonaniem testów potwierdzających.

Test hamowania niską dawką deksametazonu mierzy odporność osi przysadka-nadnercza na supresję deksametazonem. Poniższy protokół został przygotowany przez firmę Dechra we współpracy ze specjalistycznymi laboratoriami, jednak w przypadku jakichkolwiek pytań zalecamy sprawdzenie tego protokołu w swoim laboratorium przed przeprowadzeniem testu.

1. Pobierz próbkę krwi na czczo (1-2 ml) i oznacz tę probówkę jako "przed deksametazonem". Odpowiednie rodzaje próbek w większości laboratoriów obejmują surowicę lub osocze na heparynę lub surowicę odwirowaną na próbówkę z żelem.

2. Podaj dożylnie deksametazon w dawce 0,01-0,015 mg/kg. Sugeruje się, że zastosowanie deksametazonu w dawce 0,015 mg/kg może pomóc zmniejszyć ryzyko uzyskania wyników fałszywie dodatnich.

Objętość deksametazonu do podania w ml = (masa ciała [kg] x dawka [mg/kg]) / stężenie roztworu deksametazonu [mg/ml]. Objętości do wstrzyknięcia są małe i w niektórych przypadkach przed podaniem pomocne może być rozcieńczenie deksametazonu w stosunku 1:10.

3. Pobierz dwie kolejne próbki, 3 godziny i 8 godzin po podaniu deksametazonu. Oznacz czas pobrania próbek (np. “3 godz. po”).

4. Prześlij próbówki do laboratorium.

U zdrowego psa deksametazon hamuje wydzielanie ACTH przez przysadkę poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego, co skutkuje zmniejszonym wydzielaniem kortyzolu przez nadnercza. Hamowanie wydzielania kortyzolu następuje w ciągu 2-3 godzin, a supresja trwa nawet 24-48 godzin.

Test hamowania niską dawką deksametazonu mierzy odporność osi przysadkowo-nadnerczowej na supresję deksametazonem i jest interpretowany w 2 etapach:

• Po pierwsze, występowanie lub niewystępowanie zespołu Cushinga ocenia się na podstawie wyniku z 8. godziny. Ogólnie uważa się, że wartość kortyzolu w 8. godzinie wyższa niż 40 nmol/l oznacza wynik „dodatni”.

W przypadku typowego psa z ADH, guz nadnercza będzie wydzielał kortyzol autonomicznie (niezależnie), a wytwarzanie ACTH jest już stłumione, stąd wytwarzanie kortyzolu nie będzie zahamowane podażą deksametazonu

• Drugi krok ma zastosowanie wyłącznie przy wyniku dodatnim i polega na ocenie supresji kortyzolu. W nawet 60% przypadków PDH będzie widoczne obniżenie poziomu kortyzolu (do <50% wartości podstawowej) w 3-4 godzinie i 8 godzinie, co pozwala na rozróżnienie pomiędzy dwoma rodzajami hiperkortyzolemii.

Test stymulacji ACTH jest badaniem oceniającym rezerwę kory nadnerczy. Poniższy protokół został przygotowany przez firmę Dechra we współpracy ze specjalistycznymi laboratoriami i przy pomocy konsensusu ACVIM z 2012 r. dotyczącego rozpoznania spontanicznego zespołu Cushinga u psów (Behrend et al., 2013). Jeśli jednak masz jakiekolwiek pytania, zalecamy sprawdzenie tego protokołu w swoim zwykłym laboratorium przed przeprowadzeniem testu.

1. Pobierz wyjściową próbkę krwi (na czczo, 1-2 ml). Oznacz próbkę jako „przed ACTH”. Odpowiednie rodzaje próbek w większości laboratoriów obejmują surowicę lub osocze na heparynę lub surowicę odwirowaną na próbówkę z żelem.
2. Podaj 5 µg/kg m.c. syntetycznego ACTH dożylnie.
3. Pobierz drugą próbkę krwi (1-2 ml) godzinę po podaniu syntetycznego ACTH. Oznacz próbkę jako „po ACTH”.

4. Prześlij próbówki do laboratorium.

Poniższy film ilustruje, jak zdrowy pies powinien zareagować na test stymulacji ACTH. Jak widać, syntetyczny ACTH stymuluje nadnercza do produkcji większej ilości kortyzolu, co sprawia, że jego poziom w krążeniu powinien wzrosnąć. Uważa się, że normalny wzrost wynosi około 300-400 nmol/l. Dodatni wynik testu jest definiowany poziomem kortyzolu >600 nmol/l po 1 godzinie u psów ze zgodnymi objawami klinicznymi i bez dowodów na współistniejącą chorobę inną niż związana z nadnerczami.

Test stymulacji ACTH zidentyfikuje około 85% przypadków hiperkortyzolizmu zależnego od przysadki.

Psy z PDH mają obustronnie powiększone nadnercza. Wraz ze zwiększeniem objętości nadnerczy można spodziewać się nadmiernej reakcji na ACTH.

ACTHST zidentyfikuje >50% przypadków nadnerczowozależnego hiperkortyzolizmu, ponieważ psy z ADH również wykażą nadmierną odpowiedź na ACTH.

Jednakże u niektórych psów, zwłaszcza tych z ADH, może dojść do atrofii prawidłowej tkanki nadnerczy i/lub guz może być niewrażliwy na ACTH. W tych przypadkach, jak zostało przedstawione na nagraniu, zobaczymy „płaski wykres w średnim zakresie” jeśli chodzi o odpowiedź kortyzolu. To tłumaczy dlaczego ACTHST jest mniej czuły dla ADH w porównaniu do PDH.

Ponieważ czułość testu odbiega od ideału, zwłaszcza u psów z ADH, rozpoznanie Cushinga nie powinno zostać wykluczone przez prawidłowy wynik testu stymulacji ACTH, zwłaszcza jeśli istnieje podejrzenie kliniczne.

Test stymulacji ACTH pozwala zidentyfikować około 85% przypadków PDH i >50% przypadków ADH.

U niektórych psów, które mają hiperkortyzolizm, test stymulacji ACTH wyjdzie prawidłowo, ponieważ czułość testu odbiega od ideału, zwłaszcza w ADH. Stąd też zespołu Cushinga nie można wykluczyć na podstawie prawidłowego wyniku testu stymulacji ACTH, zwłaszcza jeśli istnieje podejrzenie kliniczne.

W takich okolicznościach zaleca się wykonanie LDDST w celu próby ustalenia rozpoznania. Alternatywnie, jeśli objawy kliniczne na to pozwalają, pacjenta można monitorować klinicznie, a ACTHST powtórzyć po 4-6 tygodniach.

ACTHST jest jedynym badaniem, który pozwala nam odróżnić jatrogenny zespół Cushinga od spontanicznego. Przewlekła podaż glikokortykosteroidów (źródło egzogenne), w tym leków doustnych, iniekcyjnych, miejscowych (na skórę, do ucha), może powodować supresję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Efektem tego będzie nieprawidłowa (słaba) odpowiedź na ACTHST.

Ilustruje to poniższy film:

W przypadku pozostawienia psa z zespołem Cushinga bez terapii, objawy będą najprawdopodobniej postępować. Będzie częściej oddawał mocz, jego pragnienie i apetyt będą wrastać. Apatia może się nasilić, podobnie jak zmiany skórne związane z chorobą. Obrys brzucha może dalej się powiększać, a ostatecznie - jakość życia może ulec poważnemu pogorszeniu.

W przypadku leczenia trilostanem (najpowszechniejsza terapia zespołu Cushinga) podejrzewa się, że szacowana długość życia pacjenta zostanie bez zmian. Co równie ważne, oczekuje się, że leczenie trilostanem poprawi jakość życia zarówno pacjenta, jak i jego właściciela.

Najpowszechniejsze zaburzenia behawioralne obserwowane u psów z zespołem Cushinga są związane z jedzeniem, piciem i oddawaniem moczu. Psy mogą być nadmiernie głodne i spragnione. Zwiększone oddawanie moczu może często prowadzić do nieprzyjemnych incydentów w domu. Często obserwuje się również apatię. Psy z zespołem Cushinga mogą być powolniejsze na spacerach, niechętne do aktywności, a w domu - więcej spać.

Istnieją dwie główne metody leczenia zespołu Cushinga. Pierwszą z nich jest terapia farmakologiczna, w której stosuje się lek weterynaryjny zawierający trilostan. Drugą opcją jest leczenie chirurgiczne, które polega na usunięciu tkanki nowotworowej z nadnerczy lub przysadki mózgowej u podstawy mózgu. Która z opcji jest najlepsza? To zależy od indywidualnego pacjenta, jego predyspozycji, chorób towarzyszących i możliwości finansowych oraz czasowych opiekuna, jednak najczęściej zespół Cushinga jest leczony za pomocą terapii farmakologicznej.